中医泰斗、国内研究马兜铃酸毒性的第一人——张伯礼院士

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张伯礼中医院士这一生,很大一部分精力都在研究“马兜铃酸”。马兜铃酸(Aristolochic acids,AA)是在一些常见中药(如关木通、广防己、细辛)中存在的化合物。它能导致不可逆转的肾病和癌症,被WHO列为一级致癌物,而且其致癌性非常强。
国际上发现马兜铃酸的毒性是在1993 年,比利时学者Vanherweghem发现含有“马兜铃酸”成分的中药减肥药,导致该国两名妇女肾衰竭;进一步回顾病例发现,仅比利时因为服用中药减肥药导致肾衰竭的患者就有48例!比利时学者因此专门把这类病例命名为:“中草药肾炎”。(来源:张伯礼、马红梅,关木通肾**性研究及对策,中国药物警戒杂志,2004年10月)
比利时的“中草药肾炎”群发病例,那几年引起各国研究人员关注,这其中就包括中国的张伯礼。1996年,以日本一家医药公司委托研究为契机,张伯礼及其团队开始了对中药“关木通”(含有马兜铃酸)肾**性的长期研究。可以说,张伯礼是国内研究马兜铃酸毒性的“第一人”。(来源:张伯礼、马红梅,关木通肾**性研究及对策,中国药物警戒杂志,2004年10月)
(二)
1996年,当时48岁的张伯礼首先做的是“回顾性研究”。即从国内外的病例资料和文献中,回溯检索出因关木通(含有马兜铃酸的中药材)导致肾功能问题的既往病例。经过回溯,张伯礼及其团队很快发现马兜铃酸毒性的明显证据,并发表多篇论文。仅以其中一篇举例:国内14例因服用关木通引起肾衰竭的病例,其中9例患者已经死亡,4例肾功能未恢复,仅1例额外用药后短暂恢复肾功能;而国外13例病例中,8例患者肾功能受损无法恢复或持续恶化,3例受损后逐渐好转。(来源:马红梅,张伯礼,关木通复方肾毒性的临床前瞻性观察,中药新药与临床药理 2001 年 11 月第 12 卷)从这些论文可以看出,在最开始“回顾性研究”阶段,张伯礼就非常明确、清楚了解到马兜铃酸的超强毒性。
接着,张伯礼做了第二项研究:“动物实验”。张伯礼及其团队设计了多次小白鼠动物实验。实验包括关木通单方、含关木通的复方(当归四逆加吴茱萸生姜汤)多个对照组。动物实验表明,关木通单方具有非常明确的肾毒性!然后特别有意思的是,张伯礼原来认为关木通在复方药物“当归四逆加吴茱萸生姜汤”并不是主药,且国内以前没见过毒性的报道。没想到张伯礼自己的实验发现:即使不是主药,含关木通的复方药物同样具有肾毒性!(来源:马红梅、张伯礼等,当归四逆加吴茱萸生姜汤和关木通的短期肾毒性实验研究,中药新药与临床药理 ,1999 年 5 月)所以说,经过“动物实验”阶段,张伯礼不仅了解,而且实验证明了马兜铃酸的超强毒性。
也就是在这个阶段,张伯礼通过检索古代中医文献后认为,“关木通”作为药材可能是错误的,古方里面应该是指另一种药物“木通”(或叫白木通、川木通),而木通的毒性远低于“关木通”。张伯礼据此提出应该修改中国《药典》,用木通取代“关木通”。稍后几年,因为国内外研究结果,以及一些中药药品安全事故,国家医药管理部门确实根据张伯礼的建议,修订了中国《药典》,用“木通”取代“关木通”,同时“关木通”禁止作为中药品使用。(作者注:木通、白木通、川木通是否也含有马兜铃酸,目前不同的实验结果不一致。有的实验检出这几类木通同样含有马兜铃酸,但含量远低于“关木通”;而有的实验未检出马兜铃酸)
“回顾性研究”发现马兜铃酸的毒性,多次“动物实验”都证明了马兜铃酸的毒性,提出用毒性轻得多的“木通”替代“关木通”。。。张伯礼运用现代医学技术研究中药材非常成功,大大降低了人们服用木通类中药的风险,这是非常值得肯定和称赞的!
而从临床研究的角度看,对任何一款药物进行毒性研究,如果“回顾性研究”和“动物实验”这两步都证明了毒性,张伯礼决定继续再做人体实验,去实验强致癌物马兜铃酸的毒性。
(三)
2004年,在一篇回顾性的综述论文里,张伯礼讲起了自己当年搞人体实验的动机:“病例回顾性研究,服药前肾功能未做检查,服用的药物也比较混杂,干扰因素很多,导致肾脏严重不良反应的因果联系是分析推测性的”。(来源:张伯礼、马红梅,关木通肾**性研究及对策,中国药物警戒杂志,2004年10月)

为了获得实证的马兜铃酸“导致肾脏严重不良反应”的实验数据,如上图示,大概在1997年,张伯礼设计和进行了一项人体实验。实验的观察对象本身都没啥大病,也就是血液微循环不畅(四肢不温)或痛经等等小问题;然后①先给患者做肾功能检查,专门选择肾功能正常的健康人士入组实验;② 入组之后,患者口服含有肾毒性的马兜铃酸实验药物,直接开始人体活体实验;③以实证观察马兜铃酸对这些肾功能健康人士的肾脏伤害。

实验开始没几天,就有3名实验者出现不良反应而停药;别的实验者继续实验了最短39天,最长108天。而最后的实验结果,果然证实了马兜铃酸的肾毒性:“本组结果提示:① 即使小剂量、 辨证服用关木通制剂,8 周后,肾小管功能已经出现了轻微的异常变化趋向;② 在8 周过程中,随着服药时间的延长,相关指标呈逐渐增长趋势,提示似有蓄积效应;③ 这种早期变化停止服药后,可能是可逆的。”(来源:张伯礼、马红梅,关木通肾**性研究及对策,中国药物警戒杂志,2004年10月)
这次实验的对照组数据,张伯礼用的是“回顾性研究”中的那些国内国外因马兜铃酸死亡或肾损伤案例。
(来源:马红梅,张伯礼,关木通复方肾毒性的临床前瞻性观察,中药新药与临床药理 2001 年 11 月第 12 卷)
张伯礼多年之后回顾这次实验,惋惜地总结道:“本组病例数若扩大到15 例以上,某些指标变化则会出现统计学意义”


为了获得实证的马兜铃酸“导致肾脏严重不良反应”的实验数据,如上图示,大概在1997年,张伯礼设计和进行了一项人体实验。实验的观察对象本身都没啥大病,也就是血液微循环不畅(四肢不温)或痛经等等小问题;然后①先给患者做肾功能检查,专门选择肾功能正常的健康人士入组实验;② 入组之后,患者口服含有肾毒性的马兜铃酸实验药物,直接开始人体活体实验;③以实证观察马兜铃酸对这些肾功能健康人士的肾脏伤害。

西南地区川渝贵滇几省人们普遍大量食用折耳根也就是鱼腥草也含马兜铃酸,关键这玩意毒性累积的,不管数量大小,只要吃了就会对肝肾形成不可逆损害,真想不通又难吃又有毒,还吃的乐此不疲的

我对中医的认识,有一点是,有好东西,但仅限于家传(或真正从师20年以上),且仅限于某类或某单一病种
所以,个人认为,中医的学历啊论文啊什么的P用都没有

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